Física y Quimica

Premio Nobel de Química 2018

Premios Nobel

 

 

 

Fotos y esquemas: Fundación Nobel

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Premio Nobel de Química 2018

 

 Frances H. Arnold

George P. Smith

Greg Winter

Frances H. Arnold  (1956). USA. (una mitad)

"Por la evolución dirigida de las enzimas"

George P. Smith (1941). USA

Greg Winter (1951). Reino Unido. (otra mitad)

"Por el desarrollo del método phage display "

Traducción del inglés Documento Fundación Nobel traducido

 

El poder de la evolución se revela a través de la diversidad de la vida. El Premio Nobel de Química 2018 se otorga a Frances H. Arnold, George P. Smith y Sir Gregory P. Winter por la forma en la que han desentrañado algunos de los mecanismos usados en el proceso evolutivo y los han utilizado en beneficio de la humanidad. Las enzimas desarrolladas por la evolución se usan ahora para producir biocombustibles y fármacos, entre otras cosas. Los anticuerpos desarrollados utilizando el método llamado phage display  pueden combatir las enfermedades autoinmunes y, en algunos casos, curar el cáncer metastásico.

Frances Arnold en lugar de producir fármacos, plásticos y otros productos químicos utilizando la química tradicional, que a menudo requiere disolventes fuertes, metales pesados y ácidos corrosivos, lanzó la idea de utilizar las herramientas químicas de la vida: las enzimas, que catalizan las reacciones químicas que tienen lugar en los organismos vivos. Si aprendemos a diseñar nuevas enzimas podremos cambiar radicalmente la química.

A principios de la década de 1990 Frances pasó a inspirarse en el método que la naturaleza usa para optimizar la química: la evolución.

Durante varios años intentó modificar una enzima llamada subtilisina (serina endopeptidasa) para que, en lugar de catalizar reacciones químicas en solución acuosa, funcionara en un disolvente orgánico, la dimetilformamida (DMF). Produjo cambios aleatorios (mutaciones) en el código genético de la enzima y luego introdujo estos genes mutados en bacterias que producían miles de variantes diferentes de subtilisina.

Después el desafío consistió en descubrir cuál de todas estas variantes funcionaba mejor en el disolvente orgánico. En evolución hablaríamos de supervivencia del más apto; en evolución dirigida esta etapa se llama selección.

Frances Arnold utilizó el hecho de que la subtilisina descompone la proteína de la leche, la caseína. Luego seleccionó la variante de subtilisina que fue más efectiva para descomponer la caseína en una solución con un 35 % de DMF. Posteriormente introdujo una nueva ronda de mutaciones aleatorias en esta subtilisina, que produjo una variante que funcionó incluso mejor en DMF.

En la tercera generación de subtilisina, encontró una variante que funcionaba 256 veces mejor en DMF que la enzima original. Esta variante de la enzima tenía una combinación de diez mutaciones diferentes, cuyos beneficios nadie podría haber previsto de antemano.

El principio subyacente en la evolución dirigida de las enzimas. Después de unos pocos ciclos de evolución dirigida, una enzima puede ser varios miles de veces más efectiva.

Con esto Frances Arnold demostró el poder del azar y la selección dirigida para lograr el desarrollo de nuevas enzimas frente a la racionalidad exclusivamente humana. Este fue el primer y decisivo paso hacia la revolución que hoy estamos presenciando.

En la primera mitad de la década de 1980, cuando George Smith comenzó a usar bacteriófagos (virus que infectan a las bacterias) se tenía la esperanza de que pudieran usarse para clonar genes. La tecnología del ADN aún era joven y el genoma humano era un continente por descubrir. Los investigadores sabían que ese ADN contenía todos los genes necesarios para producir las proteínas del cuerpo, pero identificar un gen específico para sintetizar una proteína determinada era tan difícil como encontrar una aguja en un pajar.

Usando las nuevas herramientas disponibles podía insertarse genes en bacterias que, con un poco de suerte, podrían producir la proteína a estudiar. Todo el proceso se denominó clonación de genes y George Smith tuvo la idea de que se podrían usar los bacteriófagos para obtener los genes necesarios.

Los bacteriófagos son simples por naturaleza. Consisten en una pequeña cantidad de material genético encapsulado por proteínas protectoras. Cuando se reproducen inyectan su material genético en las bacterias quienes producen nuevas copias del material genético del fago y de las proteínas que forman la cápsula formando nuevos fagos.

Según George Smith podría usarse la reproducción de los fagos para encontrar el gen que codifica una proteína conocida. Se disponía de grandes bibliotecas moleculares que contenían fragmentos de varios genes desconocidos. La idea consideraba que estos fragmentos de genes desconocidos se podrían introducir en el fago y al producirse nuevos fagos las proteínas codificadas por el gen introducido aparecerían en la superficie del fago formando parte del revestimiento proteico de la cápsula.

Esto daría lugar a una mezcla de fagos con multitud de proteínas en su superficie. En la siguiente etapa, postulada por George Smith, los investigadores pensaron que sería posible usar anticuerpos con fagos de peces para extraer proteínas conocidas. Los anticuerpos son proteínas que funcionan como misiles dirigidos; pueden identificar y unirse a una proteína específica entre decenas de miles con precisión extrema. De esta manera si un anticuerpo que se sabe se une a una determinada proteína, captura una proteína podrían detectar el gen de la proteína

Phage display. George Smith desarrolló este método para identificar los genes que codifican una proteína conocida.

Los anticuerpos son moléculas en forma de Y; las sustancias extrañas se adhieren en el extremo alejado de cada brazo. Greg Winter recopiló información genética para esta zona del anticuerpo para una de las proteínas de la cápsula del fago y, en 1990, logró que el anticuerpo se uniera a la superficie del fago. El anticuerpo que usó fue diseñado para unirse a una pequeña molécula conocida como phOx. Cuando Greg Winter usó phOx como una especie de gancho molecular, logró identificar el fago con el anticuerpo en su superficie en una mezcla de cuatro millones de fagos.

Después de esto, Greg Winter demostró que podía usar phage display para la evolución dirigida de los anticuerpos. Construyó una biblioteca de fagos con miles de millones de variedades de anticuerpos en sus superficies. De esta biblioteca extrajo anticuerpos que se unían a diferentes proteínas diana. Luego cambió aleatoriamente esta primera generación de anticuerpos y creó una nueva biblioteca, en la que encontró anticuerpos que se unían más fuertemente con la dianas. Por ejemplo, en 1994, usó este método para desarrollar anticuerpos que se unían a las células cancerosas con un alto nivel de especificidad.

El principio para la evolución dirigida de los anticuerpos usando phage display. Este método se utiliza para producir nuevos fármacos.

Greg Winter y sus colegas fundaron una compañía basada en el phage display de anticuerpos. En la década de 1990 desarrolló un fármaco completamente basado en un anticuerpo humano: adalimumab. El anticuerpo neutraliza una proteína, TNF-alfa, responsable de procesos inflamatorios en muchas enfermedades autoinmunes. En 2002, el producto fue aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y ahora también se utiliza para tratar diferentes tipos de psoriasis y enfermedades inflamatorias del intestino.

El éxito de adalimumab ha estimulado un desarrollo significativo en la industria farmacéutica y  phage display se ha utilizado para producir anticuerpos contra el cáncer, entre otros. Uno de ellos activa las células para que puedan atacar a las células tumorales. El crecimiento del tumor se ralentiza y, en algunos casos,  pacientes con cáncer metastásico se han curado, lo que es un avance histórico en la atención del cáncer. Otro anticuerpo que ha sido aprobado neutraliza la toxina bacteriana que causa el ántrax, mientras que otro frena la enfermedad autoinmune conocida como lupus; muchos más anticuerpos están actualmente en ensayos clínicos, por ejemplo para combatir la enfermedad de Alzheimer.

 

Los métodos que los Premios Nobel de Química 2018 han puesto a punto han promovido el desarrollo de una industria química más ecológica, han producido nuevos materiales, se han fabricado biocombustibles sostenibles y han mitigado enfermedades y salvado vidas. La evolución dirigida de las enzimas y el phage display de anticuerpos de Frances Arnold, George Smith y Greg Winter han aportado un enorme beneficio a la humanidad y han sentado las bases para una revolución en la química.