Física y Quimica

Premio Nobel de Química 2012

Premios Nobel

 

 

 

Fotos y esquemas: Fundación Nobel

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  nobleprize.org

 

Premio Nobel de Química 2012

Robert J. Lefkowitz

Brian K. Kobilka

"Por el estudio de los receptores acoplados a la G-proteina"

Robert J. Lefkowitz(1943). USA

Brian K. Kobilka (1955). USA

 

Traducción del inglés Documento Fundación Nobel traducido

En nuestros ojos, narices y boca, tenemos sensores de luz, olores y sabores. Dentro del cuerpo las células disponen de sensores similares para las hormonas y otras sustancias tales como la adrenalina, serotonina, histamina y  dopamina. Las células, a lo largo de la evolución, han utilizado repetidamente el mismo mecanismo básico para la lectura de su entorno: la G-proteina enlazada a receptores, pero esto permaneció oculto a los investigadores durante mucho tiempo.

Los sensores situados en la superficie celular se denominan receptores. Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka han sido premiados con el Premio  Nobel de Química 2012 por describir cómo funcionan una familia de receptores llamados receptores acoplados a la G-proteína  (GPCRs). En esta familia encontramos receptores de la adrenalina (también conocida como epinefrina), dopamina, serotonina, luz, sabor y olor. La mayoría de los procesos fisiológicos depende de los GPCRs. Aproximadamente la mitad de todos los medicamentos actúan a través de estos receptores, entre ellos están los beta bloqueantes, antihistamínicos y varios tipos de fármacos psiquiátricos.

Los receptores permanecieron sin identificar durante décadas. A pesar de ello los científicos lograron desarrollar fármacos que actuaban específicamente través de estos receptores. En la década de 1940 el científico estadounidense Raymond Ahlquist, investigó cómo los diferentes órganos reaccionan a diversas sustancias similares a la adrenalina. Su trabajo lo llevó a concluir que debe haber dos tipos de receptores para la adrenalina: uno que, fundamentalmente, provoca la contracción de los vasos sanguíneos de las células lisas de los músculos y otra que estimula principalmente el corazón. Los llamó receptores alfa y beta. Poco después se desarrollaron los primeros beta bloqueantes que actualmente son unos de los medicamentos más utilizados en afecciones cardíacas.

Estas drogas sin duda alguna tenían efectos sobre las células, pero cómo lo hacían seguía siendo un misterio. Ahora sabemos por qué los receptores fueron tan difíciles de encontrar: son relativamente escasos en número y también en su mayoría están encapsulados dentro de la pared de la célula. Después de un par de décadas, incluso Ahlquist comenzó a sentirse perdido con su teoría sobre los dos tipos de receptores.

Y en este punto, a finales de la década de 1960, Robert Lefkowitz, uno de los galardonados este año con el Premio Nobel, entra en la historia de los receptores.

Lefkowitz empieza a trabajar con la hormona  adrenocorticotropa (ACTH), que estimula la producción de adrenalina en la glándula suprarrenal.

Reacción ante una situación de peligro potencial. Las células de todo el cuerpo sienten que algo está sucediendo gracias a sus receptores

En 1970 publica artículos en dos revistas prestigiosas, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) and Science, donde describe el descubrimiento de un receptor activo. El logro le hace apreciar la emoción de hacer investigación  y recibe una oferta de la Universidad de Duke en Carolina del Norte.

Trasladado a la Universidad de Duke en Carolina del Norte Lefkowitz forma su propio equipo de investigación. Aunque parece que nunca se convertirá en un cardiólogo(su plan inicial) quiere investigar sobre las enfermedades del corazón. Así comienza centrándose en los receptores de la adrenalina y noradrenalina, llamados receptores adrenérgicos. Usando sustancias marcadas radiactivamente, incluidos los bloqueadores beta, su grupo de investigación estudia cómo trabajan estos receptores. Después, depurando sus métodos, se las ingenian para extraer una serie de receptores de los tejidos

En la década de 1980, Lefkowitz decide que su grupo de investigación debe intentar encontrar el gen que codifica el receptor beta. Esta decisión sería crucial para la obtención del Premio Nobel. Un gen es similar a un plano. Contiene un código que es leído por la célula para unir los aminoácidos que forman una proteína, por ejemplo, un receptor. La idea era que si el grupo de investigación pudiera leer las instrucciones para construir el receptor beta, podrían obtener pistas sobre cómo funciona.

En esa época Lefkowitz contrata a un joven médico, Brian Kobilka. La fascinación de Kobilka por los receptores adrenérgicos nació de su experiencia hospitalaria en terapia intensiva.

Kobilka se dedica a la caza de los genes. Una idea ingeniosa le posibilita aislar el gen. Con gran expectación  los investigadores comienzan a analizar el código; el análisis revela que el receptor se compone de siete largas cadenas grasas (hidrofóbicas) en forma de espiral llamadas hélices. Esto indica a los científicos que el receptor probablemente se enrolle  siete veces, una y otra vez,  a través de la pared celular La rodopsina,  un receptor de luz  que se encuentra en la retina, tiene una estructura similar. Se sabía que los receptores adrenérgicos y la rodopsina interactúan con proteínas G en el interior de la célula. Conclusión: ¡existe una familia de receptores similares y que funcionan de la misma manera!

Cuando una hormona, una molécula olfativa o del gusto, se enlaza con un receptor en la superficie celular, se activa una cadena de reacciones dentro de la célula.

Después del éxito obtenido con el aislamiento del gen, Brian Kobilka se trasladó a la Stanford University School of Medicine en California. Allí comenzó a trabajar para crear una imagen del receptor (un objetivo inalcanzable en la opinión de la mayoría de la comunidad científica) un empeño que se convertiría en un largo viaje.

Obtener la imagen de una proteína  es un proceso que implica muchos y complicados pasos. Las proteínas son demasiado pequeñas para ser vistas con los  microscopios convencionales. Por lo tanto, los científicos utilizan un método llamado cristalografía de rayos x. Para empezar se debe de obtener un cristal, en el cual las proteínas están cuidadosamente embaladas en un patrón simétrico, como las moléculas de agua en un cristal de hielo o los átomo de carbono en un diamante. Después se hacen incidir rayos x sobre el cristal de proteína. Cuando los rayos encuentran las proteínas, son dispersados. Analizando el patrón de difracción se puede deducir el aspecto de las proteínas a nivel atómico

En la década de 1950 se obtuvo la primera imagen de la estructura cristalina de una proteína. Desde entonces se han radiografiado y fotografiado miles de proteínas. Sin embargo la mayoría de ellas eran solubles en agua, lo que facilita  el proceso de cristalización. Muy pocos investigadores habían obtenido imágenes de  las proteínas situadas en la membrana grasa de la célula. En agua tales proteínas se disuelven muy mal formando pequeñas gotas, como el aceite.  Además, los GPCRs son por naturaleza muy móviles (transmiten las señales moviéndose), pero dentro de un cristal tienen que permanecer prácticamente quietos. Conseguir cristales, por tanto, es un desafío considerable.

Kobilka empleó más de dos décadas para encontrar una solución a todos estos problemas. Pero reuniendo determinación, creatividad y biología molecular,  Kobilka y su grupo de investigación finalmente lograron su objetivo en 2011: consiguieron una imagen del receptor en el mismo momento que transfiere la señal desde la hormona en el exterior de la célula a la proteína G en el interior

 Ilustración de la estructura de un cristal de Kobilka de un receptor β-adrenérgico activado (azul). Puede verse una hormona (esferas color naranja situadas en la parte superior de la imagen), situada en el  exterior de la célula y una proteína G (rojo), unida al receptor, en el interior.